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2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析
添加時間:2019-02-01

  摘    要: 以3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮為原料, 用N-溴代丁二酰亞胺 (NBS) 為溴化物合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮。考察不同反應溶劑、不同反應溫度和不同NBS用量以及是否添加催化劑等不同反應條件對產率的影響。溶劑為乙醇時, 反應溫度為45℃, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2時, 產率為45.7%, 因此篩選該條件為最優反應條件。化合物結構經核磁共振氫譜表證。

  關鍵詞: 3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮; 2-溴-1- (3, 4, 5-三甲氧基苯基) -乙酮; N-溴代丁二酰亞胺;

  Abstract: 2-Bromo-1- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) ethanone was synthesized from 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone by using N-bromosuccinimide (NBS) as bromination agent.The effects of solvents, temperature, catalyst, and the amount of NBS on the yield were investigated.The bromonated product was multi-substituted in diethyl ether.The yield was 45.7%at 45℃in ethanol with a 1∶2feeding ratio of NBS to 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone so as to be recommended as the optimal conditions.The chemical structure of the compound was confirmed by <sup>1 </sup>H NMR.

  Keyword: 3, 4, 5-trimethoxy acetophenone; 2-bromo-1- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl) ethanone; N-bromosuccinimide;

  考布他汀A4 (CA-4, 圖1) 是一種從南非樹木矮柳樹中分離出來的活性成分, 它既是一種微管蛋白聚合抑制劑, 也是一種血管阻斷劑[1,2,3], 其磷酸酯前藥CA-4P已進入臨床試驗。構效關系研究發現3, 4, 5-三甲氧基苯基和順式雙鍵構型是該化合物的活性必需結構, 對此類化合物的設計和合成是抗腫瘤藥物研究的熱點之一。

2-溴-1-(3,4,5,-三甲氧基苯基)乙酮的生成分析

  Kamal等[4,5]研究發現兩個含苯并呋喃結構CA-4類化合物1和2 (圖2) , 對肺癌A549細胞株和乳腺癌MCF-7細胞的IC50值分別為0.06、0.08和0.057、0.051μmol/L, 研究顯示其能對腫瘤細胞阻滯在G2/M期, 并具有促凋亡作用;通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路促使線粒體介導的凋亡而對MCF-7細胞產生抑制作用;化合物2抑制微管蛋白聚合的作用與CA-4相當。

  圖1 考布他汀A-4及其前藥Figure 1 Combretastatin A-4and its prodrug
圖1 考布他汀A-4及其前藥Figure 1 Combretastatin A-4and its prodrug

  圖2 高活性CA-4類似物Figure 2 Highly active analogs of CA-4
圖2 高活性CA-4類似物Figure 2 Highly active analogs of CA-4

  在合成化合物1~2過程中要用到2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮, 同時該化合物也是合成其他結構的CA-4類化合物的重要中間體, 為此類結構中的3, 4, 5-三甲氧苯基基團的結構單元的來源。

  Sun等[6]以液溴作為溴化試劑, 采用乙醇為反應溶劑, 室溫反應時間1h, 取代苯乙酮α-溴代產物產率>85%;Gall等[7]以乙酸乙酯為溶劑, 逐滴加入三溴化吡啶鎓, 室溫反應30min, 取代苯乙酮α-溴代產物產率為66%;Ikeda等[8]以四氫呋喃為溶劑, 三溴化氫N-甲基吡咯烷酮為試劑, 取代苯乙酮α-溴代產物產率為61%。文獻[6]報道用液溴作為溴化試劑反應產率最高, 但液溴具有較強揮發性且有毒;文獻[7,8]報道的兩種催化劑價格較高。

  我們以N-溴代丁二酰亞胺 (NBS) 為溴化試劑, 合成了2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮, 合成方法見Eq.1。

圖2 高活性CA-4類似物Figure 2 Highly active analogs of CA-4

  1 實驗部分

  1.1 儀器與試劑

  顯微熔點儀X-4, 上海精密科學儀器有限公司;Unity-Inova 600超導核磁共振儀, 美國Varian公司;電子天平SCALE T200-Y, 美國雙杰兄弟有限公司;磁力攪拌鍋PS-1000, Tokyo Rikaxikai;紫外燈, 廈門德儀設備有限公司。

  3, 4, 5, -三甲氧基苯乙酮、N-溴代丁二酰亞胺 (NBS) , 百靈威試劑有限公司。乙酸銨、質量分數為95%乙醇、乙醚、石油醚、乙酸乙酯、四氯化碳 (分析純) , 天津市富宇精細化工有限公司;薄層色譜法 (TLC) 硅膠板60F254, Merck KGaA, Germany;制備薄層析硅膠板GF254, 煙臺江友硅膠開發有限公司。

  1.2 2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) 乙酮的合成

  將2.1g n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶1.5加入三頸燒瓶中, 加入30 mL乙醇溶解;3.56g NBS置于錐形瓶內, 加入80mL乙醇 (控制乙醇總用量為120mL, 0.5h滴加完畢) , 水浴加熱45℃溶解, 溶液呈微黃色 (有游離的溴釋放出來) , 溶液轉入滴液漏斗, TLC跟蹤監測反應進程, 反應2.5h后停止。反應液經濃縮后采用制備薄層板分離, 無水乙醇重結晶得白色固體2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮, 產率45.7%。m.p.64~66℃ (文獻值[9]m.p.64~66℃) ;1 H NMR (600MHz, CDCl3) δ:7.27 (s, 1H, ArH) , 7.25 (s, 1H, ArH) , 4.68 (s, 2H, COCH2Br) , 3.94 (s, 9H, OCH3) 。

  2 結果與討論

  以乙醇為溶劑, NBS為溴代試劑合成3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮, 考察了反應溫度、NBS用量和反應時間對2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮產率的影響, 優化了反應條件。

  2.1 反應溫度對產率的影響

  乙醇為溶劑, 反應時間2。5h, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2條件下, 考察了45、55、65和78℃溫度下對2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮產率的影響, 結果見表1。

  表1 反應溫度對反應產率的影響Table 1 Effects of different temperature
表1 反應溫度對反應產率的影響Table 1 Effects of different temperature

  從表1可以看出, 溴代反應為放熱反應, 反應條件為加熱或光照, 溫度升高會生成多取代產物, 一元取代產物產率降低, 溫度過低則會影響NBS溶解度。因此選擇最佳反應溫度為45℃時, 產率為45.7%。

  2.2 n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) 對反應產率的影響

  以乙醇為溶劑, 反應時間2.5h, 反應溫度45℃條件下, 考察了n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶1.5、1∶2、1∶2.5對合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮的影響, 結果見表2。從表2可以看出, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2時, 產率最高為45.7% (表2) 。

  表2 n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) 對反應產率的影響Table 2 Effects of different n (3, 4, 5-trimethoxyacetophe-none) ∶n (NBS)
表2 n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) 對反應產率的影響Table 2 Effects of different n (3, 4, 5-trimethoxyacetophe-none) ∶n (NBS)

  2.3 反應時間對反應產率的影響

  以乙醇為溶劑, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2, 反應溫度45℃, 考察了反應時間對反應產率的影響, 從表3可以看出, 反應時間繼續延長后, TLC檢查反應無明顯變化, 因此, 確定反應時間為2.5h,

  表3 反應時間對反應產率的影響Table 3 Effects of reaction time
表3 反應時間對反應產率的影響Table 3 Effects of reaction time

  3 結論

  在用NBS為溴化試劑合成2-溴-1- (3, 4, 5, -三甲氧基苯基) -乙酮時[10], 最佳條件為:乙醇為溶劑, n (3, 4, 5-三甲氧基苯乙酮) ∶n (NBS) =1∶2, 溫度為45℃時, 產率為45.7%。

  參考文獻:

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